O privire critică asupra unei aprobări neobişnuite - vaccinul contra cancerului de col uterin

 

Autor : Dr. H. -H. Abholz

Secţia de medicină generală a Clinicii Universităţii din Düsseldorf.

Abstract: La sfârşitul anului 2006 a fost aprobat pentru folosire un vaccin împotriva a 4 subtipuri ale virusuui HPV (Human Papilloma Virus). Două dintre aceste subtituri sunt considerate a fi participante la declanşarea unui carcinom de col uterin, astfel încât vaccinul (Gardasil ®) a fost promovat sub lozinca „vaccin contra cancerului“.

Am cercetat banca de date MEDLINE şi am analizat necesitatea introducerii în folosire a unui astfel de vaccin şi în baza măsurilor preventive existente contra unui astfel de carinom.

Un lucru deosebit trebuieşte remarcat în acest context al „vaccinului contra carinomului de col uterin“: nu există nici măcar un singur studiu publicat (Faza a III-a) în ceea ce priveşte utilitatea clinică; există doar un concept al firmei producătoare precum şi o propunere de Abstract (Rezumat), dar nici un fel de studii publicate asupra fazei a III-a!!!

Propunerea de Abstract este o formă publicistică, ce nu este luată în serios în lumea ştiinţifică, deoarece în această formă sunt prezentate doar fragmente a ceea ce trebuie să cuprindă un Abstract şi a ceea ce va fi ulterior publicat, sau va fi confirmat ulterior în publicaţiile de specialitate.

Pe deasupra există doar 2 (două) studii pentru Faza a II-a, deci asupra eficacităţii (imunogenităţii), dar nici unul asupra eficacităţii clinice!

Cu o astfel de documentaţie şi cu un volum atât de slab de studii, în mod normal astăzi nu se aprobă un preparat de prevenire a unei afecţiuni, aşa cum este spre exemplu un vaccin, care în mod normal trebuie să îndeplinească criterii mult mai severe pentru o aprobare de folosire. Astfel încât acordarea aprobării pentru vaccinul contra cancerului de col uterin este un lucru cel puţin neobişnuit.

Evident se ridică întrebări asupra motivelor eliberării, acordării aprobării, mai ales având în vedere şi faptul că în acest caz nu este vorba de o problemă de sănătate cu o largă răspândire, sau de un „timp prea scurt“ care stă la dispoziţia rezolvării acestei probleme de sănătate (cum ar fi de exemplu în cazul unei epidemii de gripă).

O problemă de sănătate

Rata îmbolnăvirii şi a mortalităţii datorată cancerului de col uterin este de aproximativ 10% din totalul cazurilor de cancer al oragnului sexual feminin în Germania; este vorba deci de o afecţiune cancerigenă care trebuieşte menţionată, dar care mai degrabă ocupă o poziţie periferică în comparaţie cu alte forme de cancer [13]. Pe deasupra tendinţa ratei de îmbolnăvire şi morbiditate este în Germania  în scădere. Lucrurile stau altfel în ţările sărace ale lumii, unde cervix-carcinomul este evident mai fecvent. [18] (Unul dintre motivele pentru care mulţi consideră această formă de cancer ca fiind o problemă mai degrabă de igienă şi educaţie, decât una de… vaccinare).

De asemenea poate fi în procent de 90% prevenit, dacă femeile  efectuează regulat controale de depistare peventivă a cancerului de col uterin. [8] Regulat înseamnă la fiecae trei ani, în cazul în care nu există indicii şi suspiciuni ale unei astfel de evoluţii. [7, 15] Controlul anual este un „lux“ şi poate constitui un risc pentru femei [8], totuşi este în Germania acceptat.

Perioada de timp relativ mare dintre două controale se justifică prin faptul că istoria (evoluţia) afecţiunii este de durată (20-25 de ani) cât şi prin faptul că în cazul depistării timpurii nu este vorba despre o formă primară de carcinom ci de o detectare a unei potenţiale forme de pre-carcinom. Doar o treime dintre aceste forme pre-canceroase (Papanicolau IV) vor duce în viitor întradevăr la un carcinom. [15, 17]

Marea majoritate a cancerelor de col uterin se formează cu participarea virusurilor HPV, care sunt transmişi prin contact sexual. În fapt sunt implicate mai multe subtipuri ale acestui virus. În mod corespunzător, calugăriţele din mânăstiri practic nu capătă cancer de col uterin. Iar datorită folosirii frecvente a prezervativului (de teama unor alte afecţiuni cum ar fi AIDS sau hepatitele B şi C) se constată o scădere permanentă a frecvenţei bolii. (Atenţionez din nou asupra întrebarii ridicate de mulţi cercetatori şi specialişti, anume: de ce cancerul de col uterin are o răspândie aproape de zero la femeile din ţări ca Israel sau Palestrina, precum şi la calugaiţele din mânăstiri. Daca la cele din urma se poate invoca abstinenţa sexuală, şi deci inexistenţa acţiunii de transmitere, la cele dintâi nu poate fi forba despre aşa ceva. Se pare că datorită circumciziei. Igiena masculină este mult mai mare în randul barbaţilor din aceste ţări, decât în rândul barbaţilor europeni.)

În Germania decedează din cauza cancerului de col uterin în jur de 1.700 de femei anual, în timp ce numărul de îmbolnăviri este de circa 6.500 pe an. [13] Aceste cifre se raporteză în populaţie la:

a)faptul că în urmă cu 15-20 ani (durata aproximativă a evoluţiei bolii) folosirea prezervativelor nu  constituia o regulă şi deci erau rar folosite, în orice caz mult mai rar decât astăzi (datorită fricii de expunere la HIV, boli infecţioase sexuale şi heptite), şi

b)la vremea respectivă doar circa o treime din femei erau periodic cuprinse în programul de recunoaştere timpurie a unui carcinom de col uterin [4].

Astăzi sunt cuprinse circa două treimi dintre femei în aceste controale periodice de depistare  timpurie, iar folosirea prezervativului este de două ori mai frecventă decât înainte, ajungând la 80% dintre cazurile de femei tinere fără un partener stabil (soţ). [4]

Doar şi numai din aceste două motive menţionate mai sus se poate sconta pe o diminuare a cazurile de cancer de col uterin în următoriii ani, şi aceasta fără administrarea vreunui vaccin.

Vaccinul

Şi iată că tocmai în cazul acestei afecţiuni care era deja bine prevenibilă a mai apărut pe piaţă un mijloc preventiv: vaccinul contra subtipurilor de virus papilloma (16 şi 18), care sunt implicate în 70% dintre cazurile de cervix-carcinom. În vaccinul aprobat Gardasil ® mai sunt cuprinse suplimentar şi subtipurile 6 şi 11, care joacă un rol în apariţia negilor genitali. De asemenea se pare că şi firma Glaxo se pregăteşte pentru obţinerea unei aprobări pentru un vaccin similar, contra aceloraşi subtipuri 16 şi 18. Logica unui astfel de vaccin – dacă ea în general există – ar fi următoarea: dacă virusurile, prin intermediul vaccinului, nu vor duce la o infecţie şi vor crea în acelaşi timp anticorpii necesari, atunci nu va mai putea în viitor (în următorii 15-25 de ani, cât este cunoscut a fi istoricul bolii) apare un cancer de col uterin.

Faptul că vaccinul face ca femeile vaccinate să nu se mai infecteze cu subtipurile 16 şi 18 (de remarcat însă că sunt mai multe sute de subtipuri, faţă de care desigur că vaccinul nu cnferă protecţie) a fost certificat prin două studii  (studii de imunogenitate; faza a II-a) cu circa 1200, respectiv 550 de persoane şi cu o monitorizare de 4,5 ani (ceea ce este doar o cincime din prioada de evoluţie a bolii, conform medicinei şcolastice). Preântâmpinarea unui carcinom este astfel evaluată la două treimi din cazuri de cancer, anume cele provocate de subtipurile 16 şi 18.

Situaţia studiilor

Cercetarea dealiată efectuată în MEDLINE (cea mai mare bancă de date din Internet, în care sunt listate şi publicate practic toate studiile din domeniul medicinii) după „Gardasil“ şi după (în căutări separate) „cervical cancer AND vaccination“ s-a soldat cu 34 de rezultate. Printre acestea numai 6 rezultate conţin date originale de studii clinice, care se referă doar la cinci studii efectuate: două cu vaccinul cvadrivalent Gardasil ® (subtipurile 16, 18, 6 şi 11) [3, 16] şi unul cu vaccinul bivalent Glaxo (subtipurile 16 şi 18) [6]. Precum şi două studii cu un vaccin monovalent (subtipul 16) de la Merck

[9, 11]

Asupra situaţiei de la firma Merck [12] aflăm din Internet – la fel ca şi din două articole rezumative asupra Gardasil ® [2, 14] –despre alte două studii asupra Fazei III (confirmarea utilităţii clinice), dar de data aceasta nepublicate, care s-ar efectua cu  Gardasil ® (FUTURE I şi II). Deci în total am avea – ca şi publicaţii în jurnale de specialitate, ca „Abstract“ sau ca Info de la firmele producătoare  - doar două studii asupra eficacităţii (Faza II) şi doar două alte studii asupra utilităţii clinice (Faza III) pentru vaccinul Gardasil ® [3, 11, 12] .

Ambele studii de eficacitate (Faza II) asupra Gardasil ® sunt studii de imunogenitate care răspund la întrebarea dacă o infecţie cu HPV poate fi împiedicată, respectiv dacă o infecţie deja existentă poate fi eliminată. Concluziile studiilor arată că acest lucru se petrece în procent de aproape 100%, în cazul unei „urmăriri“ de 2,5 ani şi în cazul randomizării studiilor.

Ce s-ar arăta suplimentar în cele două studii de Faza III, deci studii pentru utilitatea clinică, unul cu 500 [16] iar celălalt cu 17.000 de femei [12] între 16 şi 23 de ani, ar fi că: apariţia precancerului – adenomomacarcinom in situ (AIS) şi neoplazie intraepiteliale CIN 2 şi 3 – este în comparaţie cu grupul de control practic nulă. Aceasta la o supraveghere de 2 ani (pentru studiul mare) [12] şi de 3,5 ani pentru cel mic [16] . Suplimentar la cele două studii asupra Gardasil ® există un studiu de Faza II (eficacitate) asupra vaccinului Glaxo [6] . Mai există un alt studiu de Faza II şi unul de Faza III pentru vaccinul monovalent (subtip 16) de la firma Merck [9, 11], dar care, foarte probabil nu va apare pe piaţă, din cauza celorlalte două vaccinuri. Toate cele trei studii prezintă rezultate asemănătoare cu cele ale Gardasil ®.

Pentru orice evaluare a utilităţii este însă, în lumea ştiinţifică, necesar cel puţin un studiu randomizat publicat, care să confirme diminuarea afecţiunii, în cazul nostru a cervix-carcinomului. Datorită lungii evoluţii (istorii) a bolii trebuie să ne mulţumim în acest caz însă cu studii care se bazează pe parametri-surogat. Acest surogat este în cazul nostru precancerul, care însă, desigur, se formează în majoritate singur, prin procesele de apărare ale organismului [15, 17].

Aprobarea produsului

În cazul aprobării Gardasil ®, mai întâi de către FDA-ul american, ulterior şi de către Oficiul federal de sănătate german s-a „deviat“ de la linia normală: nu există nici un studiu publicat de Faza III pentru vaccin! Acest lucru este problematic, deoarece fără publicarea în jurnalele de specialitate a acetor studii, o evaluare a calităţii studiilor şi a rezultatelor lor se sustrage discuţiei de specialitate deschise şi largi. A te baza doar pe afirmaţiile firmelor producătoare – fără o descriere detaliată a metodelor şi rezultatelor – este foarte problematică, deoarece în acest caz este vorba de date prezentate de cel care are un „interes“ (conflict de interes).

A te baza doar pe un Abstract (rezumat al unui studiu) este de asemenea foarte problematic. Toate problemele metodice ale conducerii studiului, ale evaluării şi statisticii unui studiu sunt într-o oarecare măsură de abea atunci discutate transparent şi la obiect, când studiul apare într-un jurnal de specialitate.

Şi pe deasupra, ţineţi-vă bine: aprobarea s-a acordat la un moment la care lumea de specialitate nu putea evalua studiile, ceea ce de altfel nici până astăzi nu poate face.

Costurile

Vaccinaea trebuie, conform celor ştiute astăzi, efectuat de trei ori, la început, după două luni şi a treia oară după alte patru luni. Astfel preţul se ridică la 450 de dolari pro persoană. Nu este exclus ca peste câţiva ani să se constate că trebuieşte refăcut după 7, 10 sau 15 ani. Astfel se pot face următoarele calcule orientative:

-Se va vaccina în fiecare an persoanele feminine născute într-un anumit an; asta înseamnă circa 400.000 de persoane (calculul se referă la Germania) a 450 de dolari, aproximativ 1,8 miliarde de Euro pe an;

- În cazul infecţiilor (deci a vaccinării cu scop terapeutic) este de la sine înţeles că acestea nu vor ţine cont de anii de naştere, astfel că se va vaccina „amestecat“, ceea ce nu este relevant însă pentru calculul nostru. Astfel va apare o utilitate, considerând o participare la vaccinare de 100% faţă de :

-Posibil 1.700 de decese şi 6.500 de îmbolnăviri. Trebuie însă avut în vedere faptul că este foarte probabil ca peste 15-20 de ani, deci atunci când vaccinul de astăzi îşi va arăta utilitatea, numărul de îmbolnăviri să scadă chiar şi fără vaccinare, deoarece utilizarea prezervativului şi depistarea timpurie va creşte în frecvenţă;

-Dintre aceste cazuri sunt doar două treimi potenţial preventibile prin vaccinare, deoarece vaccinul are succes doar contra 2 subtipuri, deci care provoacă doar 70% dintre carcinomuri. Asta ar însemna un potenţial de preîntâmpinare a bolii de 4.300 din totalul îmbolnăvirilor şi de 1.100 din totalul posibilelor decese, la o vaccinare de 100%;

-Ori însemnă că având în vedere cazurile de decese prevenite am avea 165.000 de Euro efcacitate, iar referitor la cazurile de prevenire a îmbolnăvirii am avea 45.000 de Euro; ceea ce înseamnă că până la 1,8 miliarde, restul sunt bani suportaţi de societate, ceea ce în cazul respectiv este totuşi prea mult.

Singura analiză costuri-foloase efectuată în baza unui model de calcul [11] ajunge la concluzia că ar putea eventual exista un efect positiv costuri-foloase doar în cazul unei anumite constelaţii de recunoaştere preventivă la un anumit interval de timp şi la o anumită categorie de vârstă la care vaccinarea este posibilă. Simultan însă se atrage atenţia asupra faptului că în cazul unei posibile cunoaşteri deficitare a „istoriei naturale“ a bolii, semnificaţia HPV în diferitele faze de evoluţie a cancerului, eficacitatea şi utilitatea în diferitele grupe de vârstă etc. vor mări numărul de condiţii pentru modelul de calcul respectiv, ceea ce va afecta direct rezultatul calculului [10] .

Reducerea succesului

Acesta ar fi un calcul care ia în considerare o participare la vaccinare de 100% pecum şi o preîntâmpinare a bolii de 100% în cazul ambelor subtipuri, fapt care nu este realist, mai ales în ceea ce priveşte primul punct. Tot astfel se poate presupune, ceea ce iarăşi nu ar fi realist, că depistarea timpurie ar fi şi ea de 100%, fapt care ar avea un şi mai mare succes, căci ar acoperi mai mult de 70% cât acoperă vaccinul prin cele două subtipuri ale virusurilor conţinute.

Acesta este şi motivul pentru care recunoaşteea timpurie este practicată în continuare, căci rămân 30% din totalul carcinomurilor neacoperite de vaccin. Dacă pe deasupa se va lua în considerare şi un procent de să zicem 50% de folosire a prezervativelor, se poate spune că în întregul populaţiei, într-un interal de 15-20 de ani carcinomul nu va mai apare, şi asta şi fără vaccinare.

Dar şi cu o premiză realistă se poate spune că folosirea prezervativului rămâne pe mai departe o necesitate pentru o mare parte a populaţiei, şi asta pentru o parte destul de mare din totalul viaţii sexuale a unui individ. Astfel că o combinare a acestor două elemente – prezervativul şi recunoaştere timpurie – va conduce şi pe mai departe la scăderea ratei de îmbolnăvire şi deces cauzat de cervix-carcinom.

Are rost vaccinarea?

Pentru depistarea preventivă există - în anumite ţări în mod explicit - anumite graniţe financiare: suma discutată în acest sens rămâne în afara graniţei de 50.000 sau 100.000 de mii de Euo pro viaţă salvată [7] . Este acelaşi ţel atins cu mijloacere folosite până în prezent, respectiv se ajunge foarte aproape de acest ţel, atunci aşa-numita „graniţă de utilitate“ a vaccinului va fi foarte restrânsă, respectiv aşa-numita graniţă a utilităţii vaccinului este foarte redusă, şi tocmai de aceea costurile suplimentare pro caz de împiedicare a bolii sunt foarte mari.

Daci pare aici a fi vorba în fapt de un alt motiv care a dus la o aprobare atât de pripită în situaţia în care nu există studii publicate, sau daca există, ele sunt prost făcute. Este vorba de vânzarea unui vaccin nou şi foarte scump. Şi se pare că mai este vorba şi de realizarea  unui alt scop al medicinii, Public Health, adică eradicarea a ceea ce este oricum eradicabil. În USA sunt în pregătire legile pentru declararea obligativităţii vaccinării, sub ameninţarea cu pedepse [5] .

Post Scriptum

Apropos, în reclamele firmelor, chiar şi în cele formulate ştiinţific, apare în ultimul timp din ce în ce mai des aşa-numitul „internaţionalism nou“: sunt calculate câte sute de mii de femei în întreaga lume mor de carvix-carcinom. Doar că vaccinul fiind foarte scup este important doar pentru ţările unde populaţia are posibilitatea de a-l suporta financiar. Pe de altă parte, tocmai în aceste ţări dezvoltate, această „mare problemă“ practic nu există, cancerul de col uterin fiind un cancer „rar“.

Bibliografie:

1 - Abholz H-H : Windpockenimpfung als Routine – kann das ernst gemeint sein? (Z Allg Med 2005 ; 278 – 279 Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V./Robert Koch Institut: Krebs in Deutschland., 5. Aufl , Saarbr ü cken 2006

2 - Asif M , Siddiqui A , Perry CM : HPV quadrivalent recombinant vaccine (Gardasil) . Drugs 2006 ; 66 : 1263 – 1271

3 - Block ST , Nolan T , Sattler C , et al : Comparison of the immunugenicity and reactogenicity of a prophylactic HPV-Virus-like particle vaccination in male and female adolescents and young adult woman . Pediatrics 2006 ; 118 : 2135 – 2145

4 - Bundeszentrale f ü r gesundheitliche Aufkl ä rung: Aids im ö ffentlichen Bewusstsein der BRD 2005  Köln 2006 ; www.bzga.de/studien

5 Colgrove J : The ethics and politics of compulsory HPN vaccination. NEJM 2006 ; 355 : 2389 – 2391

6 - Harper DN , Franco EI , Wheeler CM , et al : Sustained effi ciancy up to 4,5 years of bivalent L1 virus-like particle vaccine against HPV types types 16 and 18: follow-up from randomised control trial . Lancet 2006 ; 367 : 1247 – 1255

7 - Holland WH , Stewart S : Screening in disease prevention. Nuffi eld Trust, Oxford Univ.Pr. Oxford , 2005 , (Kap 2)

8 - Law M : How frequently should cervical screening be conducted? J Med Screen 2003 ; 10 : 4 – 5

9 - Kousky LA , Ault LA , Wheeler CM , et al : A controlled trial of HPV typ 16 vaccine . NEJM 2002 ; 347 : 1645 – 1651

10 - Kulasingam SL , Myers ER : Potential health and economic impact of adding a HPV to Screening programs . JAMA 2003 ; 290 : 781 – 789

11 - M ao C, Koutsky LA, A ult KA, et al : Effi cacy of HPV16 vaccine to prevent CIN . Obstet Gyn 2006 ; 107 : 18 – 27

12 - Merck Co: http:www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil/ gardasil_pi.pdf

13 - RKI und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.: Krebs in Deutschland, 5.Aufl . Bonn 2006

14 - Schmiedeskamp MR , Kockler DR : Human papillomavirus vaccines . Ann Pharamacother 2006 ; 40 : 1344 – 1352

15 - U.S. Preventive Services Task Force: Guide to clinical preventive services, 3rd Ed: Recommendations and Systematic Evidence Reviews – Screening for cervical cancer . HSTAT, http://www.ahrq.gov/clinic/ prevenix.htm

16 - Villa LL , Costa RLR , Petta CA : Prophylactic quadrivalent HPV virus-like particle vaccine in young woman: a randomised double-blind placebo-controlled trial phase II effi cacy trial . Lancet Oncol 2005 ; 6 : 271 – 278

17 - Weymayr C , Koch K : Mythos Krebsvorsorge – Schaden und Nutzen der Fr ü herkennung . Eichborn, Frankfurt/M 2003

18 - Xavuier-Bosch F , de Sanjos é S : HPV and cervical cancer – burden and assessment of causality . J Nat Cancer Inst Mono 2003 ; 31 : 2 – 13

Prof. Dr. med. Heinz-Harald Abholz

Specialist în medicină generală şi internist. Activ mulţi ani în clinică şi în cabinet de medicină generală. Din 1988 conduce secţia de medicină generală de la Universitatea din Düsseldorf.

Traducere : Qui bono